La IA correntina que busca entre medicamentos viejos la clave contra el melanoma
Investigadores del Nordeste argentino desarrollaron una IA que rastrea entre remedios ya existentes cuáles podrían servir contra el melanoma. La herramienta ya tiene un puntaje que llamó la atención de los especialistas, y los compuestos que priorizó no son los que muchos esperaban.
Un equipo de investigadores del Nordeste argentino desarrolló un modelo de inteligencia artificial capaz de rastrear, entre fármacos que ya están en el mercado, cuáles podrían servir para tratar el melanoma. La herramienta se llama GraphPert y nació en el Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino (Iquiba-NEA, Unne-Conicet), con sede en la FaCENA.
La apuesta es el reposicionamiento de medicamentos: en lugar de diseñar una molécula desde cero, se trata de encontrarle un uso nuevo a algo que ya existe y ya fue probado en personas. El modelo identificó compuestos que imitan el efecto de apagar BRAF V600E, una alteración genética central en ese cáncer de piel.
Una red social adentro de la célula
El punto de partida es una idea sencilla: el efecto de una enfermedad, igual que el de un remedio, viaja de una proteína a otra por los contactos físicos que mantienen entre sí. GraphPert trabaja sobre una red de 12.458 proteínas humanas que los autores comparan con una red social celular, donde cada proteína es un punto y cada vínculo, una conexión.
Buscar un nuevo uso para un fármaco se reduce, así, a encontrar los que contrarrestan la huella que deja el tumor sobre esa red. Los datos de actividad de los genes salen de Connectivity Map, una base que reúne más de un millón de registros sobre cómo cambia la actividad de 978 genes de referencia cuando se trata células con un compuesto o cuando se apaga o activa un gen.
En el modelo, esos cambios modifican la fuerza de cada conexión. Una red neuronal de grafos, ya entrenada con la red de proteínas humanas, resume cada alteración en números y ordena los compuestos según su parecido con una referencia: el efecto de desactivar BRAF V600E en células de melanoma A375 cultivadas en laboratorio.
Los métodos previos simulaban la propagación del cáncer con recorridos al azar por una red que se suponía fija. El problema es que los genes se encienden y apagan distinto en la enfermedad y con los medicamentos, lo que cambia la fuerza de los contactos y obliga a rehacer todo el cálculo. Las redes neuronales de grafos se adaptan a esa red modificada sin volver a aprender desde cero, y GraphPert aprovecha esa ventaja.
Qué mostró la prueba
Para evaluar la herramienta, el equipo hizo una prueba retrospectiva con datos ya existentes, sin ensayos nuevos de laboratorio. La biblioteca mezclaba medicamentos conocidos que bloquean la vía MAPK, vinculada al crecimiento de tumores, con compuestos sin actividad conocida sobre ella, en una proporción de un activo por cada nueve señuelos.
GraphPert superó el 0,80 en una escala de 0 a 1, donde 0,5 equivale al azar y 1 a un acierto total. Al repetir la prueba en células HT29, de cáncer de colon y recto, que también tienen BRAF V600E pero con otras alteraciones, los resultados fueron parecidos.
La comparación con un método directo, que ordena los fármacos por el parecido de sus registros de actividad sin pasar por la red de proteínas, dejó un dato interesante: ambos detectaron los inhibidores de MAPK ya conocidos, pero después se separaron. El método directo halló sobre todo fármacos que actúan muy cerca de esa vía; GraphPert priorizó además compuestos cuyo punto de acción está más lejos, como inhibidores de HDAC, del proteasoma y de PARP.
Según los autores, un remedio que actúa cerca de BRAF altera la misma zona de la red y deja un registro similar al de la referencia, por eso el método directo lo detecta. GraphPert, en cambio, reconoce que dos medicamentos pueden terminar afectando las mismas funciones celulares aunque arranquen en lugares lejanos de la red. Esos compuestos a distancia llegan a funciones que se apagan al desactivar BRAF V600E, entre ellas la fabricación de ribosomas, un proceso que suele estar aumentado en los tumores.
Un complemento, no un reemplazo
El trabajo se titula “GraphPert: un marco de trabajo basado en autoencoders de grafos para el reposicionamiento de fármacos mediante firmas transcripcionales — Un estudio de caso sobre el melanoma” y se publicó en Computers in Biology and Medicine, de Elsevier. Lo firman Germán Andrés Conti, becario doctoral del CONICET; Ernesto Rafael Pérez, personal de apoyo del organismo; y los doctores José Leonardo Gómez Chávez y Emilio Luis Angelina.
Los investigadores lo presentaron ante Unne Medios como una primera prueba de que la idea funciona y como un complemento de los métodos de selección habituales, no como un reemplazo. Entre las limitaciones señalaron que el cambio se aplica solo a los 978 genes que mide la plataforma y llega al resto de la red por el traspaso de información entre proteínas vecinas, y que falta comprobar el método en más tipos de células y en otras enfermedades.
Como próximos pasos proponen usar referencias distintas a la desactivación de una enzima, probar enfermedades cuyas causas se ubiquen en los bordes de la red, sumar capas de información como la red que describe qué genes regulan a cuáles e incorporar sistemas de decisión que admitan una zona intermedia entre aceptar y rechazar un compuesto.
Aplicar GraphPert a otra enfermedad requiere solo dos elementos: un registro de referencia que represente el estado buscado y una biblioteca de compuestos medidos en el mismo tipo de célula. El modelo ya entrenado está disponible públicamente en https://github.com/AI4Biol-Med/graphpert y se puede reutilizar sin entrenarlo de nuevo para cada enfermedad.
